A história de Persona: Trinity Soul localiza-se dez anos após o final do jogo de PS2 Shin Megami Tensei: Persona 3. O cenário é a cidade de Ayanagi, próxima ao Mar do Japão (Mar do Leste), onde a força policial está investigando vários casos envolvendo uma doença misteriosa chamada Síndrome da Apatia. Dez anos antes, houve um terremoto na cidade de Ayanagi, e desde então a cidade vem se recuperando. No meio da crise, os dois irmãos Shin e Jun Kanzato voltam à Ayanagi para ver seu irmão mais velho Ryou, o atual delegado da Polícia Civil de Ayanagi.