A história de Buddy Daddies segue Kazuki Kurusu e Rei Suwa, dois assassinos implacáveis que formaram uma dupla mesmo tendo personalidades quase opostas. Kazuki é extrovertido e adora jogos de azar e mulheres, enquanto Rei é um homem de poucas palavras que passa seu tempo livre jogando videogame. Um dia, os dois amigos acabam cuidando de Miri Unasaka, uma menina de quatro anos cujo pai é um chefe da máfia, depois que Miri acidentalmente se envolve em um tiroteio em um hotel enquanto procurava por seu pai.